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Theranostics |刘文教授团队阐述乳腺癌发生发展新机制

发布者:张欧扬发布时间:2020-02-25浏览次数:1053

近年来,大量研究表明精氨酸甲基转移酶家族(PRMTs)和其催化的精氨酸甲基化,可以影响机体的多种生物学进程以及肿瘤的发生发展,精氨酸甲基转移酶家族中的CARM1 (也叫PRMT4)被发现在乳腺癌中高表达,并且和乳腺癌的不良预后密切相关。但是它们调控肿瘤发生发展的分子机制尚不清楚,尤其是雌激素受体阳性乳腺癌。

近日,星际刘文教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(2018 IF: 8.063)上发表论文,报道了精氨酸甲基转移酶CARM1在雌激素受体阳性乳腺癌中通过对底物蛋白的“高度甲基化”(hypermethylation,多个成簇精氨酸都被甲基化修饰)的策略来调控雌激素受体靶基因转录激活,促进癌症发生发展的新机制。

乳腺癌是女性最常见的癌症,在所有患者中雌激素受体阳性的乳腺癌患者约占70%。雌激素水平紊乱被证实和雌激素受体阳性乳腺癌的发生发展密切相关。雌激素通过与雌激素受体结合,招募一系列转录共激活因子,导致与细胞周期和细胞代谢等相关靶基因转录的持续激活,从而促进癌症发生发展。阐明雌激素和雌激素受体介导的基因转录激活的潜在分子机制显得尤为重要。

在此研究中,研究团队前期通过检测整个精氨酸甲基转移酶家族对乳腺癌细胞生长的影响,筛选出了起重要功能的CARM1作为研究对象。临床表达数据库显示CARM1在乳腺肿瘤组织中高表达并且和与临床不良预后相关。团队进一步利用RNA-seqChIP-seq等一系列高通量测序技术,确定在雌激素刺激下,CARM1特异性地与雌激素受体结合到染色质增强子区域,并且调控雌激素受体靶基因的转录激活。同时,团队还利用高分辨质谱技术,在CARM1敲除细胞系中对CARM1的蛋白底物进行了大规模鉴定,发现许多在细胞中参与重要生物学功能的蛋白都可以被CARM1甲基化,其中多数呈现“高度甲基化”的状态。以Mediator复合物中的MED12为例,CARM1介导的精氨酸高度甲基化对其和染色质增强子结合以及雌激素受体靶基因的转录至关重要。进一步研究发现含有tudor结构域的蛋白TDRD3能识别CARM1介导的精氨酸甲基化修饰从而参与雌激素受体靶基因的转录激活。最后,研究者通过细胞表型研究和小鼠皮下成瘤模型证实了CARM1在乳腺癌发生发展中的关键作用。该研究阐明了CARM1作为表观遗传调控因子,通过对底物蛋白高度甲基化,参与雌激素受体靶基因的转录调控,并促进乳腺癌发生发展的分子机制,为以CARM1为靶点的小分子药物的研发提供了新思路。课题组近期以CARM1为靶点,筛选出一系列在乳腺癌中呈现良好活性的小分子抑制剂 (J. Chem. Inf. Model. 2019, 59, 522−534)。

星际刘文教授为文章的通讯作者,课题组成员彭冰灵、李文娟、丁建成、何耀辉和冉挺为文章的并列第一作者。


参考文献:

Bing-ling Peng, Wen-juan Li, Jian-cheng Ding, Yao-hui He, Ting Ran, Bing-lan Xie, Zi-rui Wang, Hai-feng Shen, Rong-quan Xiao, Wei-wei Gao, Tian-yi Ye, Xiang Gao, Wen Liu. A hypermethylation strategy utilized by enhancer-bound CARM1 to promote estrogen receptor α-dependent transcriptional activation and breast carcinogenesis. Theranostics. 2020; 10(8): 3451-3473.

原文链接:https://www.thno.org/v10p3451.htm



 
 
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