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Theranostics | 曾锦章和周虎团队揭示肝癌新机制并提出一种新的联合干预方法

发布者:张欧扬发布时间:2019-12-19浏览次数:1065



糖原合成酶激酶GSK-3β在细胞的代谢和稳态维持方面发挥着至关重要的作用,是Wnt/β-catenin信号通路中的关键负调控因子,因而具有强烈的抑癌功能。近年来越来越多的证据表明,GSK-3β在多种肿瘤中表现出显著的促癌功能,但对其机制知之甚少。

近日,星际网投、福建省创新药物靶标研究重点实验室曾锦章教授和周虎教授,联合星际网投平台网址附属174医院李文岗教授、香港大学生命科学学院Alice Sze Tsai Wong教授等研究团队,在医学1Top期刊《Theranostics(2018 IF: 8.063)上发表了题为“The Roles of GSK-3β in Regulation of Retinoid Signaling and Sorafenib Treatment Response in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。

研究首先发现,肝癌组织中存在GSK-3β普遍高表达的现象,并且其表达水平与视黄酸信号通路中的一个关键效应分子RARβ的表达水平之间存在显著的负相关性。对公共数据库中肝癌患者的生存率统计分析后发现,GSK-3β的高表达预示着肝癌患者的不良预后。值得注意的是,在那些高表达GSK-3β的肝癌组织中,β-catenin表达水平和核定位并未受到抑制,表明GSK-3β并未发挥其在肝癌中的抑癌功能。相反,GSK-3过表达促进了肿瘤的生长,提示肝癌中高表达的GSK-3可能是一个药靶。

该研究进一步发现,GSK-3β通过与视黄醇X受体(RXR)相互作用并诱导后者发生磷酸化,鉴定了RXRGSK-3的一个新的底物。RXR的磷酸化修饰,使其丧失了与RARβ形成异源二聚体化的能力,从而抑制视黄醇的信号转导,表现为视黄醇通路中效应分子RARβ的转录受到抑制,RAR是一种抑癌基因,在肝癌中的表达多为沉默。

有趣的是,目前广泛用于治疗晚期肝癌的药物索拉菲尼(Sorafenib)的耐药可能与其激活肝癌细胞中的GSK-3β活性有关,该研究联合一种新型的GSK-3β抑制剂Tideglusib,可增强索拉菲尼的抗癌效果,而联合9--视黄酸和Tideglusib,具有协同增强索拉菲尼的抗癌效果,这种抗癌增效是由RAR的诱导所介导的。

上述的联合给药处理方式并不会带来明显的毒副作用。基于此,该论文提出将一些靶向肝癌GSK-3β/RARβ信号调控轴的小分子药物与临床药物Sorafenib联合使用可能是一种比较有前景的肝癌治疗策略。

该论文的研究工作主要由张帅帅、高伟伟、唐涓、张怀方等博士和硕士研究生完成,论文的通讯作者为曾锦章教授和周虎教授。

该研究工作获得了国家自然科学基金面上项目(81673467, 31471273)、中港联合基金(NSFC/RGC, 31461163002/RGC N_HKU 740/14)和第十届新加坡-中国联合研究计划(S2014GR0448),以及福建省自然科学基金项目(2019I0002, 2016J05087)的经费支持。

参考文献:

 Zhang S, Gao W, Tang J, Zhang H, Zhou Y, Liu J, Chen K, Liu F, Li W, To SKY, Wong AST, Zhang Xk, Zhou H*, Zeng JZ*. The Roles of GSK-3β in Regulation of Retinoid Signaling and Sorafenib Treatment Response in Hepatocellular Carcinoma. Theranostics 2020; 10(3):1230-1244.


论文链接:https://www.thno.org/v10p1230.htm




 
 
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